FMR1 to stosunkowo niedawno odkryty gen, którego rola w organizmie człowieka jest nie do przecenienia. Koduje aktywne w synapsach białko FMRP, odpowiadając m.in. za prawidłowy rozwój poznawczy. Nieprawidłowości w jego strukturze bardzo często prowadzą do dziedzicznej choroby neurodegeneracyjnej określanej jako zespół łamliwego chromosomu X. Co należy o nim wiedzieć, nim rozpoczniemy starania o dziecko, i jak sprawdzić, czy sami nie jesteśmy nosicielami mutacji FMR1 grożącej rozwojem tego schorzenia u potomstwa?
Gen FMR1 zlokalizowany jest na chromosomie płciowym X i zawiera wielokrotne powtórzenia trójnukleotydu CGG. W prawidłowej strukturze genu FMR1 powtórzeń tych jest od 5 do 39. Jeśli sekwencji CGG występuje więcej, mówimy o mutacji lub premutacji genu FMR1 (bądź ryzyku ich wystąpienia w przyszłości). Zależnie od tego, jak znaczna jest nadwyżka powtórzeń CGG, może ona w bliższych lub dalszych pokoleniach wywołać zespół łamliwego chromosomu X.
Zespół łamliwego chromosomu X przy pełnej mutacji genu FMR1: czym się objawia?
Zespół łamliwego chromosomu X (skrótowo: FXS lub FraX) to – według badań – jedna z częstszych genetycznych przyczyn niepełnosprawności intelektualnej oraz autyzmu. Średnie ryzyko wystąpienia tego schorzenia neurodegeneracyjnego wynosi 1 na 4000-6000 urodzeń w przypadku dzieci płci męskiej oraz 1 na 5000-8000 w przypadku dzieci płci żeńskiej.
Z badań wynika, że za 99% przypadków wystąpień zespołu łamliwego chromosomu X odpowiada mutacja dynamiczna w genie FMR1. Powtórzenie trójnukleotydów CGG w mutacji FMR1 istotnie przekracza normę – występuje bowiem 200-1000 razy, prowadząc do zahamowania aktywności genu FMR1 i zaburzenia syntezy białka FMRP. U pacjentów często występuje wówczas niepełnosprawność intelektualna. Jej stopień może być różny, a silnie determinuje go płeć (przebieg FXS jest silniejszy u mężczyzn, ponieważ mają tylko jeden chromosom X).
Dodatkowymi objawami obserwowanymi u osób z FXS są m.in. zaburzenia psychoruchowe, deficyty zdolności adaptacyjnych i zaburzenia zachowania. U chorych (zwłaszcza płci męskiej) uwidocznione są też często cechy fenotypowe:
- pociągła twarz,
- stosunkowo duża głowa,
- duże, odstające uszy,
- duże jądra (u ok. 30% mężczyzn z FXS).
ZOBACZ RÓWNIEŻ: Poronienie i geny: co mają ze sobą wspólnego?
Premutacja genu FMR1 a ryzyko zespołu łamliwego chromosomu X
Jeżeli trójnukleotyd CGG w genie FMR1 powtórzony jest od 55 do 200 razy, mamy do czynienia z premutacją genu FMR1. Większość jej nosicieli pozostaje sprawna intelektualnie. Niekiedy już na wczesnym etapie rozwoju można natomiast dostrzec zaburzenia o podłożu psychicznym bądź cechy fenotypowe.
Liczebność sekwencji CGG, którą cechuje się premutacja genu FMR1, w procesie mejozy może się dodatkowo zwiększać, generując ryzyko rozwoju pełnej mutacji FMR1 (i zespołu łamliwego chromosomu X) w dalszych pokoleniach.
Z badań prowadzonych w USA wynika, że premutację genu FMR1 ma 1 na 250-810 mężczyzn oraz 1 na 130-260 kobiet.
Mutacje genu FMR1 u matki a ryzyko zespołu łamliwego chromosomu X u dziecka
Ryzyko zespołu łamliwego chromosomu X rośnie z pokolenia na pokolenie. Choroba ta cechuje się jednak nietypowym sposobem dziedziczenia.
Premutacja genu FMR1 może przejść w pełną mutację tylko w sytuacji, gdy nieprawidłowy gen zostanie przekazany dzieciom przez matkę. Prawdopodobieństwo ewolucji w mutację zależy wtedy od liczby powtórzeń CGG w premutacji. Przy 60 powtórzeniach jest niewielkie, przy 90 i więcej – sięga już 50%.
Dziecko z zespołem łamliwego chromosomu X może urodzić się, gdy:
- matka jest nosicielką mutacji FMR1,
- matka jest nosicielką premutacji FMR1.
Mutacje genu FMR1 u ojca a ryzyko zespołu łamliwego chromosomu X u dziecka
Ojciec z premutacją FMR1 przekaże wadliwą kopię genu każdej swojej córce i żadnemu z synów (ci otrzymują bowiem chromosom Y). Córki przekażą wówczas swoim dzieciom nieprawidłowy gen o jeszcze większej liczbie powtórzeń trójnukleotydu CGG, co zwiększy ryzyko rozwoju zespołu FraX.
Z kolei mężczyźni z pełną mutacją FMR1, u których rozwinął się zespół łamliwego chromosomu X, mają w plemnikach premutację genu FMR1. Zwykle skutkuje ona niepłodnością. Jeżeli jednak pacjenci z mutacją genu FMR1 będą płodni i zdecydują się począć potomstwo, ich córki odziedziczą premutację genu FMR1, która w następnym pokoleniu może wywołać chorobę.
CZYTAJ TEŻ: Hormony, jakość gamet czy niereceptywne endometrium? Przyczyny niepowodzeń in vitro
Badanie genetyczne w kierunku zespołu łamliwego chromosomu X
Diagnostyka w kierunku nieprawidłowości w obrębie genu FMR1, które prowadzą do zespołu łamliwego chromosomu X, opiera się na dwóch badaniach genetycznych. Pierwsze to badanie przesiewowe, w którym ocenia się obraz regionu z powtórzeniami trójnukleotydu CGG. Drugim testem diagnostycznym w kierunku mutacji genu FMR1, uzupełniającym badanie przesiewowe, jest badanie metodą Southern Blot. Umożliwia ono dokładniejsze określenie liczby powtórzeń CGG. Wariant tego badania pozwala na ilościową ocenę metylacji promotora genu FMR1.
Badania te nie są inwazyjne; warto je wykonać, gdy zachodzi podejrzenie nosicielstwa wadliwego genu FMR1. Wiedza o ewentualnym nosicielstwie to świadome decyzje prokreacyjne, umożliwiające wdrożenie wczesnej diagnostyki prenatalnej, która określi, czy płód odziedziczył wadliwą kopię genu.
Więcej na ten temat przeczytasz na portalu chcemybycrodzicami.pl >>>
Źródło: M.Z. Lisik, „Problemy zdrowotne u kobiet nosicielek premutacji w genie FMR1”, w: Psychiatr. Pol. 2017/51(5); M.Z. Lisik, M. Janas-Kozik, I. Krupka-Matuszczyk, A.L. Sieroń, „Zespół łamliwego chromosomu X – problem dziecka i rodziców”, w: Psychiatr. Pol. 2011/45(3); A. Landowska, S. Rzońca, J. Bal, M. Gos, „Zespół łamliwego chromosomu X i choroby FMR1-zależne”, w: Developmental Period Medicine 2018/22(1)
POLECAMY:
Innowacyjny test wyznaczy optymalny moment transferu zarodka i zwiększy skuteczność in vitro