Przejdź do treści

Zespół łamliwego chromosomu X a dziedziczenie. Jak ocenić ryzyko?

czynnik V Leiden
fot. Pixabay

FMR1 to stosunkowo niedawno odkryty gen, którego rola w organizmie człowieka jest nie do przecenienia. Koduje aktywne w synapsach białko FMRP, odpowiadając m.in. za prawidłowy rozwój poznawczy. Nieprawidłowości w jego strukturze bardzo często prowadzą do dziedzicznej choroby neurodegeneracyjnej określanej jako zespół łamliwego chromosomu X. Co należy o nim wiedzieć, nim rozpoczniemy starania o dziecko, i jak sprawdzić, czy sami nie jesteśmy nosicielami mutacji FMR1 grożącej rozwojem tego schorzenia u potomstwa?

Zapisz się do newslettera

Gen FMR1 zlokalizowany jest na chromosomie płciowym X i zawiera wielokrotne powtórzenia trójnukleotydu CGG. W prawidłowej strukturze genu FMR1 powtórzeń tych jest od 5 do 39. Jeśli sekwencji CGG występuje więcej, mówimy o mutacji lub premutacji genu FMR1 (bądź ryzyku ich wystąpienia w przyszłości). Zależnie od tego, jak znaczna jest nadwyżka powtórzeń CGG, może ona w bliższych lub dalszych pokoleniach wywołać zespół łamliwego chromosomu X.

Zespół łamliwego chromosomu X przy pełnej mutacji genu FMR1: czym się objawia?

Zespół łamliwego chromosomu X (skrótowo: FXS lub FraX) to – według badań – jedna z częstszych genetycznych przyczyn niepełnosprawności intelektualnej oraz autyzmu. Średnie ryzyko wystąpienia tego schorzenia neurodegeneracyjnego wynosi 1 na 4000-6000 urodzeń w przypadku dzieci płci męskiej oraz 1 na 5000-8000 w przypadku dzieci płci żeńskiej.

Z badań wynika, że za 99% przypadków wystąpień zespołu łamliwego chromosomu X odpowiada mutacja dynamiczna w genie FMR1. Powtórzenie trójnukleotydów CGG w mutacji FMR1 istotnie przekracza normę – występuje bowiem 200-1000 razy, prowadząc do zahamowania aktywności genu FMR1 i zaburzenia syntezy białka FMRP. U pacjentów często występuje wówczas niepełnosprawność intelektualna. Jej stopień może być różny, a silnie determinuje go płeć (przebieg FXS jest silniejszy u mężczyzn, ponieważ mają tylko jeden chromosom X).

Dodatkowymi objawami obserwowanymi u osób z FXS są m.in. zaburzenia psychoruchowe, deficyty zdolności adaptacyjnych i zaburzenia zachowania. U chorych (zwłaszcza płci męskiej) uwidocznione są też często cechy fenotypowe:

  • pociągła twarz,
  • stosunkowo duża głowa,
  • duże, odstające uszy,
  • duże jądra (u ok. 30% mężczyzn z FXS).

ZOBACZ RÓWNIEŻ: Poronienie i geny: co mają ze sobą wspólnego?

Premutacja genu FMR1 a ryzyko zespołu łamliwego chromosomu X

Jeżeli trójnukleotyd CGG w genie FMR1 powtórzony jest od 55 do 200 razy, mamy do czynienia z premutacją genu FMR1. Większość jej nosicieli pozostaje sprawna intelektualnie. Niekiedy już na wczesnym etapie rozwoju można natomiast dostrzec zaburzenia o podłożu psychicznym bądź cechy fenotypowe.

Liczebność sekwencji CGG, którą cechuje się premutacja genu FMR1, w procesie mejozy może się dodatkowo zwiększać, generując ryzyko rozwoju pełnej mutacji FMR1 (i zespołu łamliwego chromosomu X) w dalszych pokoleniach.

Z badań prowadzonych w USA wynika, że premutację genu FMR1 ma 1 na 250-810 mężczyzn oraz 1 na 130-260 kobiet.

Mutacje genu FMR1 u matki a ryzyko zespołu łamliwego chromosomu X u dziecka

Ryzyko zespołu łamliwego chromosomu X rośnie z pokolenia na pokolenie. Choroba ta cechuje się jednak nietypowym sposobem dziedziczenia.

Premutacja genu FMR1 może przejść w pełną mutację tylko w sytuacji, gdy nieprawidłowy gen zostanie przekazany dzieciom przez matkę. Prawdopodobieństwo ewolucji w mutację zależy wtedy od liczby powtórzeń CGG w premutacji. Przy 60 powtórzeniach jest niewielkie, przy 90 i więcej – sięga już 50%.

Dziecko z zespołem łamliwego chromosomu X może urodzić się, gdy:

  • matka jest nosicielką mutacji FMR1,
  • matka jest nosicielką premutacji FMR1.

Mutacje genu FMR1 u ojca a ryzyko zespołu łamliwego chromosomu X u dziecka

Ojciec z premutacją FMR1 przekaże wadliwą kopię genu każdej swojej córce i żadnemu z synów (ci otrzymują bowiem chromosom Y). Córki przekażą wówczas swoim dzieciom nieprawidłowy gen o jeszcze większej liczbie powtórzeń trójnukleotydu CGG, co zwiększy ryzyko rozwoju zespołu FraX.

Z kolei mężczyźni z pełną mutacją FMR1, u których rozwinął się zespół łamliwego chromosomu X, mają w plemnikach premutację genu FMR1. Zwykle skutkuje ona niepłodnością. Jeżeli jednak pacjenci z mutacją genu FMR1 będą płodni i zdecydują się począć potomstwo, ich córki odziedziczą premutację genu FMR1, która w następnym pokoleniu może wywołać chorobę.

CZYTAJ TEŻ: Hormony, jakość gamet czy niereceptywne endometrium? Przyczyny niepowodzeń in vitro

Badanie genetyczne w kierunku zespołu łamliwego chromosomu X

Diagnostyka w kierunku nieprawidłowości w obrębie genu FMR1, które prowadzą do zespołu łamliwego chromosomu X, opiera się na dwóch badaniach genetycznych. Pierwsze to badanie przesiewowe, w którym ocenia się obraz regionu z powtórzeniami trójnukleotydu CGG. Drugim testem diagnostycznym w kierunku mutacji genu FMR1, uzupełniającym badanie przesiewowe, jest badanie metodą Southern Blot. Umożliwia ono dokładniejsze określenie liczby powtórzeń CGG. Wariant tego badania pozwala na ilościową ocenę metylacji promotora genu FMR1.

Badania te nie są inwazyjne; warto je wykonać, gdy zachodzi podejrzenie nosicielstwa wadliwego genu FMR1. Wiedza o ewentualnym nosicielstwie to świadome decyzje prokreacyjne, umożliwiające wdrożenie wczesnej diagnostyki prenatalnej, która określi, czy płód odziedziczył wadliwą kopię genu.

Więcej na ten temat przeczytasz na portalu chcemybycrodzicami.pl >>>


Źródło: M.Z. Lisik, „Problemy zdrowotne u kobiet nosicielek premutacji w genie FMR1”, w: Psychiatr. Pol. 2017/51(5); M.Z. Lisik, M. Janas-Kozik, I. Krupka-Matuszczyk, A.L. Sieroń, „Zespół łamliwego chromosomu X – problem dziecka i rodziców”, w: Psychiatr. Pol. 2011/45(3); A. Landowska, S. Rzońca, J. Bal, M. Gos, „Zespół łamliwego chromosomu X i choroby FMR1-zależne”, w: Developmental Period Medicine 2018/22(1)


POLECAMY:

Innowacyjny test wyznaczy optymalny moment transferu zarodka i zwiększy skuteczność in vitro

Natalia Łyczko

dziennikarka, redaktorka online

Diagnostyka preimplantacyjna. Kiedy się ją przeprowadza i czemu służy?

Diagnostyka preimplantacyjna
fot. Fotolia

Niedawno świat obiegła wieść o nowo opracowanym teście, który da możliwość przewidywania IQ dziecka poczętego metodą in vitro. Obecnie dzięki innej metodzie można już badać zarodki pod kątem nieprawidłowości genetycznych, które są przyczyną wielu wad i chorób. Czym jest diagnostyka preimplantacyjna (PGD)?

Zapisz się do newslettera

O obecnych możliwościach, trendach i doniesieniach naukowych dotyczących badań zarodków opowiada dr n. med. Artur Barczyk, genetyk kliniczny z Kliniki Invicta w Warszawie.

Zobacz także: Naukowcy przewidzą IQ dziecka poczętego dzięki in vitro

W jakich przypadkach warto zastosować PGD?

Diagnostyka Preimplantacyjna (PGD), polegająca na badaniu genetycznym zarodków, pozwala ograniczyć ryzyko wystąpienia wady lub choroby genetycznej u potomstwa, zanim jeszcze kobieta zajdzie w ciążę.

Rozwiązanie jest skierowane głównie do par, które są obciążone rodzinnie, w których jeden lub oboje partnerzy są nosicielami zmian w DNA, a także do osób, które starają się o dziecko w dojrzałym wieku. Wskazaniem do przeprowadzenia diagnostyki PGD są też m.in. nawracające poronienia, wieloletnia niepłodność o nieznanym tle i niepowodzenia programów in vitro w przeszłości.

W każdej z wyżej wymienionych sytuacji istnieje ryzyko urodzenia chorego dziecka. Jeśli para jest świadoma swojego obciążenia genetycznego (np. partnerom urodziło się już jedno chore dziecko lub w ich rodzinach występowały takie przypadki) wówczas wykonuje się PGD w kierunku konkretnych zaburzeń w DNA.

W ramach procedury możliwe jest również badanie komórek jajowych oraz zarodków pod kątem m.in. chorób związanych z obecnością mutacji punktowych powodujących choroby jak m.in. mukowiscydoza, choroba Huntingtona, rdzeniowy zanik mięśni (SMA), stwardnienie guzowate. Diagnostyka przeprowadzana jest także w kierunku zaburzeń liczby chromosomów u zarodka powodujących np. zespół Turnera, zespół Downa czy zespół Patau.

Możliwe jest przeprowadzenie diagnostyki spersonalizowanej dopasowanej do konkretnej sytuacji pacjentów. Przykładowo w Klinice INVCITA do tej pory przeprowadzono autorskie projekty diagnostyki preimplantacyjnej w kierunku Zespołu Smith-Lemli-Opitz’a (SLOS), Zespołu COX-a (cytopatia mitochondrialna) oraz niedosłuchu wrodzonego, a także diagnostykę łączoną (w kierunku np. choroby jednogenowej i aneuploidii jednocześnie). PGD w wielu przypadkach daje szansę na posiadanie zdrowego potomstwa, pozwala uniknąć cierpienia i decyzji o zakończeniu ciąży w związku z wynikiem badań prenatalnych.

PGD może w kontekście tzw. „rodzeństwa na ratunek”. W sytuacji, w której pierwsze dziecko przyszło na świat z poważną chorobą, rodzice mogą zdecydować się na posiadanie drugiego, wolnego od nieprawidłowości, które jednocześnie będzie mogło podarować swoje komórki macierzyste bratu lub siostrze. Rodziny z takimi przypadkami były już leczone w Stanach Zjednoczonych, w Hiszpanii oraz kilka lat temu w Polsce, dzięki zaangażowaniu INVICTA.

Zobacz także: W Chinach narodziły się pierwsze modyfikowane genetycznie dzieci

Jakie szanse i zagrożenia niesie za sobą preimplantacyjna diagnostyka genetyczna?

Pełna diagnostyka preimplantacyjna PGD jest obecnie najskuteczniejszą metodą ograniczenia występowania chorób genetycznych u ludzi. Jest stosowana na świecie od ponad 20 lat, a w Polsce od ponad dekady.

W większości europejskich krajów jest rozwiązaniem powszechnie akceptowalnym, regulowanym w prawie lokalnym i w ramach dyrektyw unijnych, opisanym w standardach międzynarodowych stowarzyszeń. W niektórych państwach, u pacjentów ze zdiagnozowanym obciążeniem genetycznym, diagnostyka preimplantacyjna jest nawet finansowana ze środków publicznych.

Dzięki tej metodzie pary obciążone ryzykiem genetycznym zyskują szansę na posiadanie zdrowego potomstwa, jednocześnie ogranicza się także liczbę terminacji ciąż wykonywanych po badaniach prenatalnych.

Przeprowadzając badania preimplantacyjne można zwiększyć skuteczność realizowanych programów in vitro, dbając o dobro zarodków. Wielu parom oszczędzamy w ten sposób bólu, cierpienia, dylematów. Przede wszystkim zaś dajemy pacjentom szasnę na posiadanie zdrowych dzieci i spełnienie najważniejszych życiowych marzeń.

W kontekście możliwości eliminowania chorób i wad genetycznych diagnostyka preimplantacyjna jest ogromną szansą. O zagrożeniach mówi się przede wszystkim w kontekście etycznym, analizując hipotetyczne sytuacje, w których przyszli rodzice dzięki badaniom zarodków chcieliby móc wybierać określone ich cechy. Dotyczy to np. selekcji płci, koloru oczu, włosów etc. W Polsce tego typu sytuacja nie jest dopuszczalna z uwagi na obowiązujące prawo.

Badania preimplentacyjne można przeprowadzić wyłącznie w przypadku istnienia obiektywnych, medycznych wskazań do takiej procedury. Wcześniej przeprowadzane są odpowiednie testy genetyczne i konsultacja z lekarzem genetykiem.

Dotychczasowe badania naukowe potwierdzają, że diagnostyka preimplantacyjna, w tym związana z nią procedura biopsji i pobrania materiału do analizy, jest w bezpieczna dla zarodków. Dzieci, które przyszły na świat w wyniku zastosowania PGS/PGD, rozwijają się tak samo, jak ich rówieśnicy poczęci w sposób naturalny. Nie stwierdza się również dodatkowego ryzyka związanego z wcześniejszym leczeniem rodziców.

Decyzja o przeprowadzeniu badań preimplanatacyjnych jest zawsze podejmowana przez pacjentów po rozmowach z lekarzami, embriologami, psychologiem. Z pełną świadomością przebiegu procedury i jej wszystkich konsekwencji.

Należy mieć na uwadze, że metoda PGD nie daje możliwości wykrycia nowo powstałych mutacji (identyczne ryzyko dotyczy rozrodu naturalnego) oraz mutacji, których przyszli rodzice nie są świadomi (choroba nie ujawniła się dotąd w rodzinie). Ryzyko to jest minimalizowane poprzez rutynowo wykonywane badania genetyczne (np. w kierunku mukowiscydozy) oraz inne, dodatkowe badania dostosowane do indywidualnych potrzeb (na podstawie wywiadu, dokumentacji itd.)

Zobacz także: Poronienie i geny: co mają ze sobą wspólnego?

Czy dotychczasowe metody obserwacji zarodków mogą określić ryzyko wystąpienia chorób (w tym umysłowych) u dzieci poczętych dzięki IVF?

Sama obserwacja zarodków, nawet z użyciem nowoczesnych rozwiązań technologicznych pozwala jedynie na oszacowanie ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza monitorowania rozwoju embriologicznego między 3. a 5. dobą od zapłodnienia komórki. To wtedy ujawnia się genom zarodka, można więc przyglądając się podziałom szacować, na ile jest prawidłowy.

Na tym etapie też naturalne mechanizmy selekcji powodują, że zarodki posiadające nieprawidłowy materiał genetyczny obumierają lub zatrzymują się w rozwoju. Oczywiście obserwacja to nie jest rozwiązanie, które pozwala zastąpić wiarygodną, szczegółową diagnostykę. Rzetelną i sprawdzoną informację nt. statusu genetycznego zarodka daje dopiero wynik badań preimplantacyjnych.

Zobacz także: Płeć zarodka – kiedy i jak można ją określić?

Czy istnieje możliwość, że dzięki tego typu diagnostyce w przyszłości będziemy mogli wybierać zarodki o najwyższym ilorazie inteligencji?

Zgodnie z polskim prawem, celem diagnostyki preimplantacyjnej jest eliminowane groźnych chorób dziedzicznych.

Aktualnie na świecie widać przejawy dążenia do wykorzystania PGD w innych celach niż pierwotnie przewidziany. Poza kontrolą statusu genetycznego embrionów, w niektórych krajach dopuszczalne jest dokonanie wyboru płci oraz innych cech (np. fenotypu) przyszłego dziecka. W Polsce prawo jednoznacznie zabrania takich praktyk.

Intensywny rozwój biotechnologii stwarza nowe możliwości badań, w tym także preimplentacyjnych. W ostatnim czasie media informowały o testach amerykańskiej firmy Genomic Prediction, które pozwalają wykryć złożone czynniki genetyczne odpowiadające za iloraz inteligencji u zarodka poniżej 25 punktów IQ.

Liczne choroby genetyczne wpływają na rozwój i funkcjonowanie Ośrodkowego Układu Nerwowego (w tym inteligencji). Niektóre z tych chorób są wykrywane w badaniach przesiewowych noworodków (w Polsce: fenyloketonuria, galaktozemia i inne choroby metaboliczne). W indywidulanych przypadkach badania takie są prowadzone w ramach PGD – zależnie od zagrożenia. Nic nie stoi na przeszkodzie, aby w przypadku dostępności odpowiednich testów wykonywać takie kompleksowe badanie w ramach PGD (kilka-, kilkanaście najczęstszych chorób). Jednak dobór pożądanych cech jest zakazany zarówno przez Konwencję Bioetyczną Rady Europy z 1996 jak i przez obowiązujące w większości europejskich państw prawo.

Z uwagi na obecny poziom wiedzy, nie należy się jednak raczej spodziewać, że w najbliższym czasie będzie możliwe projektowanie poziomu inteligencji dzieci. Zagrożenia związane z postępem można, a nawet należy, oczywiście rozważyć, wydaje się jednak mało prawdopodobne, by miały one dotyczyć nieodległej przyszłości.

Z wyprzedzeniem warto jednak zadać sobie pytanie o to, w jakich sytuacjach wiodącym celem medycyny jest zapobieganie chorobom i podnoszenie jakości życia poczynanych dzieci, a gdzie zaczyna się projektowanie ludzi o określonych cechach, co niewątpliwie może budzić kontrowersje. Z pewnością potrzebna jest szeroka debata o tym, gdzie jest granica dbania o dobrostan i zdrowie przyszłych pokoleń, a gdzie istnieje już zagrożenie praktykami wątpliwymi etycznie.

Anna Wencławska

dziennikarka, orientalistka

5 badań genetycznych po poronieniu, które warto wykonać

Fot.: Bogdan Mircea Hoda

Badania genetyczne po poronieniu pozwalają uzyskać bardzo dużo informacji. Można dzięki nim określić płeć dziecka (co jest przydatne w przypadku chęci skorzystania ze swoich praw), zbadać rodziców i sprawdzić możliwą genetyczną przyczynę straty, a nawet – ustalić, czy do poronienia przyczyniły się wady genetyczne dziecka, na które rodzice nie mieli wpływu. Poznaj 5 badań genetycznych po poronieniu, które warto wykonać.

Zapisz się do newslettera

Badanie genetyczne po poronieniu: określenie płci

Po poronieniu – bez względu na moment, w którym do niego doszło – rodzice mają prawo do pochowania dziecka, zarejestrowania go w urzędzie stanu cywilnego i odebrania zasiłku pogrzebowego (4 tys. złotych), a mama również do przejścia na skrócony urlop macierzyński (56 dni).

Żeby skorzystanie z trzech ostatnich praw było możliwe, niezbędne jest odebranie ze szpitala karty martwego urodzenia. Zostanie ona wydana tylko wtedy, gdy określona zostanie płeć dziecka. Przy poronieniu do ok. 16. tygodnia ciąży może być to w szpitalu niemożliwe. I tu z pomocą przychodzą właśnie genetyczne badania płci.

Badania genetyczne po poronieniu: badanie w kierunku chorób genetycznych płodu

Źródła naukowe mówią, że nawet 80% poronień w pierwszym trymestrze może wiązać się z chorobami genetycznymi zarodka [1]. Najczęściej są to nieprawidłowości w chromosomach (np. zespoły: Downa, Turnera czy Patau), które można wykryć właśnie dzięki badaniom genetycznym materiału poronnego, który zostaje zabezpieczony przez lekarza w czasie zabiegu łyżeczkowania. To badanie często wykonywane jest razem z badaniem określającym płeć.

Wielu genetyków zaleca rodzicom, aby diagnostykę poronień rozpoczęli właśnie od badania chorób genetycznych na materiale poronnym. Często pozwala ono uzyskać informację o przyczynie straty już na tym etapie. Co ważne, tego typu wady w większości przypadków powstają de novo [2], a więc spontanicznie i losowo.

Badania genetyczne po poronieniu: badanie kariotypu

W przypadku par, które borykają się z poronieniami nawracającymi, 3-6% partnerów ma wady w kariotypie [3]. Badanie kariotypu warto wykonać więc zarówno u kobiety, jak i mężczyzny. Dobrze ponadto zdawać sobie sprawę, że tego rodzaju nieprawidłowości mogą nie dawać widocznych objawów, jednak mogą niekorzystnie odbijać się na płodności i możliwości donoszenia ciąży, a także zostać przekazane potomstwu.

Badania genetyczne po poronieniu: badanie w kierunku celiakii

Nieleczona celiakia 10-krotnie zwiększa ryzyko poronienia w porównaniu z kobietami, które tę chorobę leczą [4]. To ważna informacja, tym bardziej, że aż 95% osób z celiakią nie ma świadomości obecności choroby [5]. Obecna przy celiakii reakcja organizmu na dostarczany gluten powoduje degradację kosmków jelitowych. Mają one udział w przyswajaniu składników odżywczych z pożywienia i leków, co może powodować niedobory ważnych substancji, a w konsekwencji – problemy z płodnością i poronienia.

Badanie w kierunku celiakii również warto wykonać u obojga partnerów. Nieleczona celiakia niekorzystnie wpływa też na płodność mężczyzny, np. obniżając parametry nasienia.

Badania genetyczne po poronieniu: badanie pod kątem trombofilii wrodzonej

Trombofilia wrodzona (genetyczna tendencja do problemów z nadkrzepliwością krwi) może przyczyniać się do poronień, również wczesnych, nawykowych i wewnątrzmacicznego obumarcia płodu. Ze względu na to, że nie daje widocznych objawów, wiele kobiet nie ma świadomości jej obecności.

Badanie DNA (przede wszystkim w kierunku mutacji czynnika V Leiden i genu protrombiny) pozwala wykryć zmiany związane z trombofilią wrodzoną. Ta informacja daje z kolei możliwość lepszego przygotowania do kolejnej ciąży. Jest też ważna dla lekarza. Będzie on mógł np. rozważyć podanie pacjentce leków przeciwzakrzepowych i dobrać odpowiedni sposób rozwiązania ciąży.

Źródła:

  • [1] J. Skrzypczak, B. Kwinecka-Dmitriew, M. Zakrzewska, A. Latos-Bieleńska, Czy i jak często aberracje chromosomowe zarodków powtarzają się w kolejnej ciąży?, „Ginekologia Polska” 2010, 81 (9).
  • [2] B. Kwinecka-Dmitriew, M. Zakrzewska, A. Latos-Bieleńska, J. Skrzypczak, Częstość występowania aberracji chromosomowych w materiale z poronień, „Ginekologia Polska” 2010, 81 (12).
  • [3] B. Kwinecka-Dmitriew, A. Latos-Bieleńska, J. Skrzypczak, Przebieg ciąż u par nosicieli aberracji chromosomowych, „Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia” 2010, 3, 3.
  • [4] A. Szaflarska-Popławska, B. A. Cichańska, K. Kupczyk, Celiakia. Dieta bezglutenowa. Co powinieneś o tym wiedzieć, Wydawnictwo Centrum Promocji i Reklamy REMEDIA, Bydgoszcz 2009.
  • [5] M. Pawlaczyk, S. Milewska, A. Rokowska-Waluch, K. Korzeniowska, Leczenie dietetyczne w celiakii i opryszczkowatym zapaleniu skóry, „Farmacja Współczesna” 2012, 5, s. 10.

Autor: www.testdna.pl

test DNA

Redakcja In Vitro Online

Jedyny poradnikowy portal o in vitro.